Introducción Con el término meningitis aséptica (MA) se denomina al síndrome clínico caracterizado por: cefalea, fiebre, signos meningeos y líquido cefalorraquídeo (LCR) de aspecto claro pero con pleocitosis linfocitaria y que se presenta como consecuencia de la inflamación de las leptomeninges (aracnoides y piamadre). Implícita a la definición es la ausencia de signos de compromiso parenquimatoso (encefalitis) o inflamación de la médula espinal (mielitis) (1). La principal causa de la MA es la viral. Pero se debe tener en cuenta que ante un paciente con MA se debe plantear un diagnóstico diferencial, ver tabla 1 (2). En la presente revisión se hará una descripción de los aspectos más relevantes de la MA de causa viral. Epidemiología y etiología Existen pocos datos de la incidencia de la MA a nivel mundial. En Estados Unidos, entre los años 1982-1988, se reportaron entre 8.300-12.700 casos de MA, según los datos del CDC; sin embargo, este número subestima la importancia del síndrome debido a que no todos los casos se reportan (3). Respecto a la etiología viral, las series iniciales publicadas hasta fines de los años cuarenta identificaban sólo un 25% de los agentes etiológicos, entre los cuales se contaban el virus de la parotiditis, de la coriomeningitis linfocitaria y de la polio; causas infrecuentes hoy en día (2). En las décadas siguientes, en la medida que se ha logrado identificar a los enterovirus, estos han emergido como la principal etiología reconocible, más aún, la aplicación de la reacción de polimerasa en cadena (PCR) ha permitido identificar al enterovirus no polio como el agente causante en un 85%-95% de los casos (2,3). Otros agentes virales son: Arbovirus, Herpes Simple, Varicela Zoster, Herpesvirus humano tipo 6, virus de la inmuno deficiencia humana (VIH), y virus Influenza, ver tabla 2 (1,2,3). A continuación revisaremos los virus que con mayor frecuencia producen una MA. Enterovirus Los enterovirus (EV) son los virus que predominan como agente etiológico en la MA, causando entre un 85-95% de los casos. Pertenecen a la familia de los picornavirus, se clasifican en 2 clases: el grupo poliovirus (tipo 1, 2 y 3) y el grupo no poliovirus (coxsackie, echovirus y enterovirus no clasificados). Se han identificado 71 serotipos de EV. El ser humano es el único reservorio (4,5). Cada temporada es dominada sólo por unas pocas cepas de EV. El ciclo de un serotipo dominante varía periódicamente y refleja la susceptibilidad de nuevos grupos, especialmente niños. Debe tenerse presente que los EV son también la principal causa de MA en el adulto (2). Esta situación queda claramente ejemplificada por los diferentes virus que han predominado anualmente en los Estados Unidos durante un período de 14 años: echovirus 11, echovirus 9, coxsackie B5, echovirus 30, 4, 6; coxsackie B2, B4, B3 y A9, echovirus 3, 7, 5 y 24 (1,2). Los períodos de mayor prevalencia son los meses de verano y comienzos de otoño (3). En otros países también se ha reportado el agente responsable de diferentes brotes: Japón en 1990 presentó MA por echovirus tipo 9 con 259 casos, Alemania en 1997 por echovirus tipo 30 y Taiwán en 1998 con una epidemia de 129 casos de Enterovirus 71, en este último caso, la tasa de mortalidad fue de 19.3% dejando en evidencia la diferente virulencia entre los diferentes serotipos (4,6). Los individuos suelen infectarse por vía de contaminación fecal-oral, y menos frecuentemente por vía respiratoria. La superficie celular del tracto gastrointestinal sirve como receptor viral, observándose que la replicación viral inicial se desarrolla en el tejido linfático local. Aproximadamente al tercer día de la infección, el virus penetra al sistema circulatorio causando la primera viremia e invadiendo diferentes órganos, viremias sucesivas durante la primera semana, se asocian a una mayor replicación y se correlacionan con los síntomas y signos de la infección viral, en esta etapa inicial ocurre la invasión del SNC (1,2,3). No existe variación por raza ni sexo, la población de lactantes y niños es la más susceptible a la infección (4). La información neuropatológica de la MA causada por EV es escasa. Reportes de autopsias han descrito una inflamación del plexo coroideo lateral y del cuarto ventrículo, fibrosis de la pared vascular con destrucción focal del tejido ependimario y fibrosis basal de las leptomeninges. Hallazgos parenquimatosos estaban limitados a una moderada dilatación simétrica de los ventrículos e incremento en número y tamaño de los astrocitos subependimarios (1,2). Histopatológicamente se observa una infiltración de células redondas en las meninges, con incremento de los oligodendrocitos en el parénquima encefálico. La infiltración linfocitaria es prominente alrededor de los vasos sanguíneos en la sustancia blanca y ganglios de la base. Además, se observa necrosis y hemorragias en diferentes áreas (2). La manifestación clínica durante la meningitis viral es variada, depende de la edad, estado inmunológico, virulencia del agente y condiciones asociadas al huésped. En general, más del 90% de las infecciones por EV presentan fiebre inespecífica, con pródromo viral y síntomas gastrointestinales (2). El período de incubación es variable, de 2 a 14 días dependiendo del virus, generalmente, los síntomas aparecen 3 a 6 días después de la exposición (1,2). Los síntomas pueden ser sutiles en neonatos, los cuales están expuestos a sufrir una enfermedad sistémica grave, especialmente cuando los signos y síntomas se desarrollan los primero días de vida, lo que sugiere un transmisión transplacentaria (1). En los recién nacidos, los síntomas de alarma son hipoalimentación, letargia, fiebre, irritabilidad e hipoperfusión. Otras manifestaciones más tardías son: alteración de la función hepática, miocarditis, enterocolitis necrotizante, coagulación intravascular diseminada y sepsis, todo lo cual hace indistinguible el cuadro de una infección bacteriana (2). Incluso en los neonatos, la fiebre está siempre presente, en un 76%-100% de los casos se presenta con un patrón bifásico, primero sin síntomas específicos, que se resuelve para reaparecer con signos meningeos (2,3). Síntomas inespecíficos que habitualmente se encuentran son: vómitos, anorexia, exantema, diarrea, tos, faringitis y mialgias. La rigidez de nuca se encuentra en más de la mitad de los pacientes, principalmente en niños mayores a 1 o 2 años (2). En general, el cuadro es autolimitado, la cefalea está casi siempre presente en niños mayores y adultos, junto con fotofobia. Las alteraciones neurológicas focales son infrecuentes, su presencia debe hacer plantear una encefalitis o una mielitis (1). Existen signos clínicos que nos pueden orientar a un tipo específico de enterovirus. Por ejemplo, el síndrome Pié-Mano-Boca está relacionado con la MA debido a EV 71 y un exantema corporal no especifico se asocia con el EV 9 (2,3). La hipogamaglobulinemia o agamaglobulinemia es una condición predisponente de una meningitis crónica de etiología viral. La tasa de mortalidad de esta condición puede ser de hasta un 50%. En la MA, el estudio del LCR por una punción lumbar (PL), muestra hallazgos inespecíficos. La pleocitosis se encuentra casi siempre presente, en rangos de 100-1000 cel/mm3, los polimorfonucleares pueden predominar tempranamente, dando paso a un perfil linfocítario dentro de 8 a 48 horas. Además, aunque infrecuente, puede presentar una leve hipoglucorraquia y un leve aumento del nivel de proteínas (5). El método tradicional de diagnóstico virológico es el aislamiento en LCR con un cultivo celular, técnica altamente especifica pero técnicamente compleja, de alto costo y baja sensibilidad (65%-75%) (2). Además, el titulo de EV en el LCR de una meningitis viral puede ser tan bajo que da un lento crecimiento, con una obtención de resultados en 3.7 a 8.2 días (1,2). Un método de mayor rendimiento y de utilidad en la práctica clínica es el estudio de la PCR. Con esta técnica se describen una sensibilidad de hasta un 100% y una especificidad de 94% (5,14). El tratamiento es fundamentalmente sintomático. Se debe tratar la cefalea y la fiebre, además de mantener un adecuado balance hídrico, teniendo especial precaución en la detección y tratamiento del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SSIADH). En general, las infecciones por enterovirus tienen buen pronostico, con excepción de la infección por EV 71, la que se ha asociado a una elevada mortalidad (16). El Pleconaril es un agente antiviral que inhibe la replicación viral al interactuar con sitios hidrofóbicos de la cápside viral, lo que bloquea la fase de la pérdida de la cubierta viral en el interior de la célula. Este fármaco ha mostrado un amplio espectro y potencia en contra de los EV, además, de una adecuada biodisponibilidad oral (8). En la actualidad se encuentra en fase de investigación de estudios clínicos. En un estudio con 221 pacientes pediátricos con MA debido a EV, el Pleconaril mostró una menor duración de la cefalea en niños mayores de 8 años, observando respuesta a las 24 horas de la terapia (1,7). El uso de Pleconaril en niños mayores y adultos se ha asociado a una disminución de la severidad y duración de los síntomas en infecciones potencialmente mortales. Un trabajo con 38 pacientes adultos con MA por EV evaluó la respuesta clínica, virológica, y radiológica, del uso de Pleconaril. El 78% de los pacientes mostró una mejoría clínica, incluyendo un grupo de pacientes con meningoencefalitis crónica por EV. Respuesta virológica (negativización de la PCR en el LCR) se observó en 12 de 13 pacientes. Los efectos adversos fueron mínimos y en general hubo buena tolerancia (7,8). Arbovirus Son virus patógenos transmitido por vectores (artrópodos), entre los cuales se encuentran mosquitos y aves. Tienen una distribución mundial y se asocia a diferente estacionalidad y característica geográfica, lo que es determinado por modelos biológicos particulares del vector y del reservorio animal (2). Aunque la encefalitis es la manifestación predominante, ciertamente estos virus pueden causar MA y meningoencefalitis. Algunos de los Arbovirus que causan encefalitis son: virus de la Encefalitis Equina del Este, Encefalitis Equina del Oeste, Encefalitis de St. Louis, encefalitis Japonesa, encefalitis de California y West Nile Virus (2). La patogénesis comienza por la inoculación del arbovirus por un vector en la piel del individuo, posteriormente ocurre la replicación linfática, la viremia y finalmente la invasión de órganos profundos. Así como muchos otros virus neurotrópicos, la ruta exacta a las meninges y encéfalo no está establecida, siendo una posible vía la diseminación hematógena. Las infecciones en humanos son principalmente en épocas tardías de primavera y principios de otoño (2,3). A continuación revisaremos sucintamente a los virus responsables de la encefalitis de St Louis, virus del Nilo del oeste y de la encefalitis de California. Encefalitis de St. Louis Este virus corresponde a un flavovirus, es el agente causal del mayor número de MA transmitida por un vector. Fue identificado por primera vez en 1930 en los alrededores de St. Louis (USA). Se ha identificado en epidemias esporádicas de meningitis y encefalitis en Norteamérica. Las aves son su reservorio y los mosquitos su vector (3,11). La MA es la única manifestación de este virus en un 15% de los casos. En los niños esta presentación es más frecuente (35%-60%). En mayores de 65 años, el 85% se presenta como una encefalitis (2). Virus del Nilo del Oeste. (West Nile virus) La transmisión se debe usualmente a la picada de un mosquito, sin embargo, hoy existen evidencias de la transmisión por transfusión de sangre, donación de órganos, vía transplacentaria y probablemente por leche materna (9,16). La mayoría de las infecciones son asintomáticas. Uno de cada 5 personas desarrollará fiebre y sólo uno de cada 150 tendrá una infección del SNC. Luego de un período de incubación de 2 a 6 días, se desarrolla fiebre con síntomas inespecíficos tales como: mialgias, artralgias, cefalea, lumbalgia, náuseas, vómito, diarrea y exantema máculo papular. Miocarditis, pancreatitis y hepatitis se han descrito en infecciones severas (16). La manifestaciones neurológicas dependen de la estructura comprometida, describiéndose: meningitis, encefalitis, mielitis y sus asociaciones. Una severa debilidad muscular generalizada fue una característica frecuente en el brote de New York en 1999. Algunos pacientes requirieron de ventilación mecánica (10,16). Los síndromes clínicos pesquisados han sido: encefalitis con debilidad muscular (39%), encefalitis sin debilidad muscular (22%), meningitis aséptica (32%) y enfermedad menor con cefalea y fiebre (7%) (12). Los hallazgos en el LCR fueron: pleocitosis (hasta 1500 celulas/mm3), con predominio inicial de neutrófilos seguido de linfocitos, proteínas elevadas (hasta 400 mg%) y glucorraquia normal (10). El diagnóstico definitivo se establece con una IgM en plasma o LCR, durante los primeros 10 días de la enfermedad. Sin embargo, se encuentra disponible un método de detección más rápido, a través de la base de amplificación de la secuencia de ácido nucleico (NASBA) ( 17). Los índices pronósticos se relacionan con la edad, siendo los ancianos los de mayor riesgo. Otros factores de riesgos son la presencia de debilidad muscular, coma, falla del desarrollo de inmunoglobulina, tratamiento inmunosupresor y enfermedad coexistente como hipertensión arterial crónica y diabetes mellitus (16). No existe una terapia especifica para esta infección, sólo se realiza un tratamiento de soporte avanzado, lo que habitualmente es eficaz. Encefalitis de California Corresponde a un grupo viral compuesto por 5 virus de la familia Bunyavirus. Tres de estos agentes: La Cross, Jamestown Canyon y Snowshoe se han asociado a MA. El 50% de los pacientes que son infectados por estos virus se presentan sólo como una MA. A continuación revisaremos otros virus que pueden producir una MA: Virus herpes, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la parotiditis y Virus de la Coriomeningitis Linfocitaria. Virus Herpes Son responsables de un 0.5 a 3% de los casos de MA. Corresponde a un virus DNA e incluye a los virus: Herpes Simple tipo 1 y 2, Varicela Zoster, Citomegalovirus, Epstein Barr y Virus Herpes Humano tipo 6, 7 y 8 (3). Todos estos virus pueden afectar al SNC, siendo el virus Herpes Simple tipo 1 el que presenta las complicaciones más severas (3). Durante el periodo neonatal es de suma importancia diferenciar entre una meningitis por Herpes Simple tipo 1, la cual es autolimitada, de una encefalitis neonatal difusa por Herpes Simple tipo 2, la que es potencialmente fatal (3). En adultos, la infección por Herpes Simple tipo 2 puede causar una MA, habitualmente en relación con una infección genital reciente (18). En ocasiones puede asociarse a una polirradiculitis o mielitis. Los hallazgos en el LCR son una pleocitosis de hasta 500 cel/mm3, con predominio de linfocitos. En ocasiones puede observarse eritrocitos y xantocromía, lo que refleja la naturaleza hemorrágica de las lesiones. El contenido de proteínas se incrementa en la mayoría de los casos y la concentración de glucosa rara vez es menor a 40 mg/dl (18). La técnica de PCR permite detectar el ADN viral en el LCR en 12 a 24 horas. Su sensibilidad y especificidad supera el 95% (19). La sensibilidad del PCR para detectar el ADN del virus disminuye con el tiempo (100% los primeros 10 días, 30% entre los días 11-20) (19). Virus de la inmunodeficiencia humana Los retrovirus constituyen un gran grupo de virus RNA, llamados así por poseer la enzima transcriptasa reversa. El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) pertenece a la familia de los lentivirus. El VIH puede infectar las meninges tempranamente y persistir en el SNC después de la infección inicial. La meningitis asociada puede ocurrir como parte de la primo infección o puede ocurrir en pacientes ya infectados (3). La meningoencefalitis aguda se ha observado en un 5-10% de los pacientes infectados por HIV durante la primo infección o síndrome retroviral agudo (3). Clínicamente puede presentarse como una MA típica en el contexto del síndrome retroviral agudo, con cefalea, fiebre y signos meningeos. Algunos pacientes pueden presentar una MA atípica que usualmente se hace crónica, tiende a recurrir e incluye alteración de los nervios craneanos, usualmente el V, VI y VIII (3). El LCR durante el síndrome retroviral agudo muestra una leve pleocitosis de predominio linfocítario (menos de 200 cel/mm3), proteínas ligeramente elevadas y glucosa normal o levemente baja, estos parámetros se resuelven habitualmente dentro de dos semanas. En algunos pacientes puede existir un leve aumento de células de predominio monocítico con un leve aumento de las proteínas durante todo el curso de la infección. Virus de la Parotiditis En una población no inmunizada, el virus de la parotiditis es la causa más frecuente de MA. El virus de la parotiditis pertenece a la familia de los paramixiviridae, existiendo un solo serotipo. La mayor incidencia se observa en los meses de invierno y primavera, siendo los niños de edad escolar, entre los 5 y 9 años, los mas afectados (2). El virus se adquiere al epitelio de la vía respiratoria alta, existiendo una primera replicación a este nivel, posteriormente ocurre una invasión local de la glándula parótida, causando su manifestación clínica predominante, la parotiditis (2,3). La viremia resulta en la infección del SNC, así como de otros órganos como: el riñon, gónadas, miocardio y páncreas (2). La manifestación neurológica más frecuente es la MA, presentándose con la tríada de: fiebre, vómitos y cefalea. La fiebre usualmente es alta y dura de 72 a 96 hrs., la hipertrofia parotídea sólo se observa en un 50% de los casos. La evolución del cuadro es benigno, con una duración de 7 a 10 días (3). El pilar de su prevención ha sido la inmunización activa con la vacuna de virus vivos atenuados, la que se administra al año de vida, llevando a la formación de anticuerpos en más del 97% de los pacientes. Esto ha logrado reducir la incidencia de parotiditis y MA causada por esta etiología. Los hombres se infectan 2 a 5 veces más que las mujeres, siendo la mayor incidencia entre los 5 y 9 años (2,3). Virus de la Coriomeningitis Linfocitaria Corresponde a un miembro de la familia Arenavirus, un grupo de virus RNA. Fue uno de los primeros virus asociado a la meningitis viral, sin embargo, en la actualidad es un agente viral infrecuente de las MA (3). Es transmitido por la ingestión de alimentos contaminados con orina de roedores, presentan una mayor susceptibilidad trabajadores de laboratorios, dueños de mascotas y habitantes de lugares de escasos recursos. No existe evidencia de transmisión entre humanos (3). La manifestación clínica de MA ocurre sólo en un 15% de los casos, ocasionalmente se complica con una meningoencefalitis, existiendo algunos casos fatales (2). Los hallazgos en el LCR son indistinguibles de otras etiologías virales de MA: leve pleocitosis, aumento de proteínas y glucosa normal. El diagnostico con cultivo e inmunoanálisis son técnicas disponibles (2). Tabla 1 Diagnóstico diferencial de la meningitis aséptica VIRUS Enterovirus no polio Virus de la Coriomeningitis Linfocitaria Virus de la Parotiditis Virus Inmunodeficiencia Humana Arbovirus Virus Parainfluenza tipo 2 y 3 Virus Herpes Virus Influenza Adenovirus Espiroquetas Treponema Pallidum Leptospira ssp. Borrelia Burgdorferi Protozoos y helmintos Naegleria fowlevi Strongyloides Stercoralis Angiostrongylus cantonensis Otros Síndromes infecciosos Infección Parameningea Sd. Viral Postinfeccioso Endocarditis Infecciosa Postvacuna (sarampión,pertussi,polio,rabia) Medicamentos Carbamazepina Antimicrobianos** Inmunoglobulina Azatioprina Antiinflamatorio no esteroidal* Citosina Arabinosa Enfermedad sistémica Lupus Eritematoso Sistémico Sd. Vogt -Koyanagi -Arada Procedimientos Neurocirugía Inyección Intratecal Anestesia espinal * Ibuprofeno, Naproxeno. ** Cotimoxazol, Ciprofloxacino, Penicilina, Isoniazida. Tabla 2 Virus que causan meningitis aséptica Frecuentes Menos Frecuentes Raros Enterovirus Arbovirus VIH VHS-2 VHS-1 VCML Virus de parotiditis Mycobacterium Tuberculosis Fúngicas Adenovirus CMV Virus influenza a, b Virus del Sarampión Virus Parainfluenza Virus de la Rubeola VVZ Referencias: Harley A, Rotbart MD. Viral Meningitis. Sem Neurol. 2000; 20: 277-92. Rotbart HA. Viral meningitis and aseptic meningitis syndrome. In: Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT. (Eds). Infections of the central nervous system. Philadelphia, Lippincott —Raven. 1997: 23-46. Tunkel AR, Scheld WM. Acute meningitis. En: Mandell G, Bennett J, Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York. Churchill Livingstone. 2000: 959-89: 1016-28. Mowad M. Enteroviral Infections. December 20, 2002. Emedicine.com. Nigrovic L. What`s new with enteroviral infections?. Curr Op Pediatr. 2001; 13: 89-94. Dolin R. Enterovirus-71. Emerging infections and emerging questions. N Engl J Med.1999; 341: 984-5. 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